Virüs temizleme doğrulama çalışması: NMPA/FDA/EMA üçlü bildirimi için tutarlılık stratejisi

NMPA Düzenleme Sistemi

NMPA'nın virüs güvenliği düzenleme sistemi, 20 yılı aşkın bir geliştirme sürecinin ardından nispeten eksiksiz bir düzenleyici çerçeve oluşturdu. Temel belgeler şunları içerir: En eski özel kılavuz belge olarak 2002 "Kan Ürünlerinden Virüslerin Temizlenmesi/İnaktifleştirilmesine ilişkin Teknik Yöntemler ve Doğrulama Kılavuzları" (Sinopharm [2002] No. 160); teknik incelemenin temel çerçevesi olarak 2005 "Biyolojik Doku Ekstraksiyon Ürünleri ve Ökaryotik Hücre Ekspresyon Ürünlerinin Viral Güvenlik Değerlendirmesinin Teknik İncelemesine İlişkin Genel Prensipler"; platform doğrulama konseptini ilk kez tanıtan yenilikçi bir belge olarak 2024 "Terapötik Rekombinant Protein Ürünlerinin Klinik Araştırmaları için Viral Temizleme Süreci Platformlarının Doğrulanmasına İlişkin Teknik Kılavuzlar (Deneme Uygulaması)"; ve Çin Farmakopesi'nin 2025 baskısındaki Genel Hükümler 0238 "Biyolojik Ürünler Virüslerinin Güvenlik Kontrolü". NMPA'nın kademeli olarak ICH Q5A (R2) ile uyum sağlayacağını açıkça ifade ettiğini ve 2024 için platform doğrulama kılavuzunun bu eğilimin bir yansıması olduğunu belirtmekte fayda var.

FDA Düzenleme Sistemi

FDA's viral clearance verification requirements rely primarily on the following documents: ICH Q5A (R2) Guidelines, which FDA adopted as the Guidance for Industry in January 2024; USP Section < 1050.1 >Viral temizleme prosedürlerinin tasarımı, değerlendirilmesi ve karakterizasyonu konusunda genel- düzeyde teknik rehberlik sağlayan; ve FDA'nın iki yılda bir düzenlenen Viral Temizleme Sempozyumu (en son 2023'te), endüstrinin düzenleyici kurumlarla yüz yüze etkileşim kurması için bir platform sağlıyor. FDA'nın viral temizleme doğrulaması yaklaşımının dikkate değer bir özelliği, Dikkate Alınması Gereken Noktalar belgelerinin ve PDA çalıştaylarının sonuçlarının endüstri uygulamaları üzerinde derin bir etkiye sahip olmasıdır.

EMA Düzenleme Sistemi

EMA'nın viral güvenliğe yönelik düzenleyici çerçevesi, ich Q5A ile uyumlu hale getirilen ve güncellenen CPMP/BWP/268/95 Viral Doğrulama Çalışmalarının Tasarımına ilişkin Kılavuzları (1996); Farklı klinik deneme aşamaları için viral güvenlik verileri gerekliliklerini açıklayan EMEA/CHMP/BWP/398498/2005 Klinik Araştırmalara Yönelik Biyoteknolojik İlaçların Viral Güvenlik Değerlendirmesine İlişkin Kılavuzlar; ve Avrupa Farmakopesi (Ph. Eur.) (Bölüm 5.1.7 "Viral Güvenlik"). EMA'nın dikkate değer bir özelliği, viral doğrulama çalışmalarının istatistiksel tedavisine yönelik ayrıntılı gereklilikleridir ve viral titrenin istatistiksel değerlendirmesi ve azaltma faktörlerinin hesaplanması, CPMP/BWP/268/95'in ekinde özel olarak tartışılmıştır.

Virüs Seçimi Gereksinimlerinin Tutarlılığını Gösterme

Tablo 1 Üç yerle gösterilen virüs seçimi gereksinimlerinin karşılaştırılması

Tablo 1'de görülebileceği gibi, üç konum, virüs seçimini gösteren temel ilkeler bakımından oldukça tutarlıdır ve tümü, lipit/lipid olmayan-zarflar, DNA/RNA ve büyük/küçük gibi farklı fiziksel ve kimyasal özelliklere sahip virüsleri kapsamak için risk-tabanlı bir değerlendirme gerektirir. Bu yüksek derecede tutarlılık, üç yerin gereksinimlerini karşılayan birleşik bir gösterge virüs programının tasarlanması için sağlam bir temel sağlar.

Model doğrulama gereksinimlerinin tutarlılığının daraltılması

Her üç yerde de azaltılmış modelin üretim sürecinin virüs temizleme performansını temsil edebilmesi ve temel süreç parametrelerinde tutarlı olabilmesi gerekir. Bu, ICH Q5A (R2) Bölüm 6.2.2'de ayrıntılı olarak açıklanmıştır. Üç düzenleyici otoritenin özel gerekliliklerinde aşağıdaki ince farklılıklar vardır: FDA ve EMA, indirgenmiş modelin doğrusal/doğrusal olmayan amplifikasyonunun bilimsel olarak gösterilmesine daha fazla önem vermektedir; NMPA, platform doğrulama yönergelerinde indirgenmiş modelin doğrulanması için daha açık ürün temsili değerlendirme gereklilikleri ortaya koymaktadır; ve EMA CPMP/BWP/268/95, ekte spesifik istatistiksel değerlendirme yöntemleri sunmaktadır.

İnaktivasyon Mekaniğinin En Kötü Durum Gereksinimleriyle Tutarlılığı

Her üç yer de, inaktivasyon doğrulama araştırmasının, inaktivasyon mekaniği araştırmasını içermesini gerektirir. NMPA "Virüslerin Kan Ürünlerinden Uzaklaştırılması/İnaktivasyonu için Teknik Yöntemler ve Doğrulama Kılavuzları" açıkça "viral inaktivasyon hızı ve inaktivasyon eğrisi de dahil olmak üzere viral inaktivasyon dinamiklerinin incelenmesi gerektiğini" gerektirir. FDA ayrıca 2023 Viral Temizleme Sempozyumunda inaktivasyon süreçlerinin etkinliğinin değerlendirilmesinde inaktivasyon kinetik eğrilerinin önemini vurguladı. Her üç yer de en kötü-durum koşullarında doğrulama gerektirir, ancak NMPA, en kötü-durum parametrelerini platform doğrulama yönergelerinde daha ayrıntılı olarak listeler.

LRV istatistiksel hesaplama yöntemlerinin tutarlılığı

Tablo 2 LRV istatistiksel hesaplama yöntemlerinin üç yerde karşılaştırılması

LRV hesaplama yönteminde üç yer tamamen tutarlıdır ve tümü log10 (N0/N) formülünü kullanır. Temel fark, EMA'nın güven aralığı değerlendirmesi için daha sıkı gerekliliklere sahip olmasıdır (Ek I ve II ayrıntılı istatistiksel yöntemler sağlar), NMPA ise güven aralıklarının kullanılmasını önerirken bunları zorunlu kılmamaktadır.

ICH Q5A (R2)'ye dayalı birleşik çözüm tasarımı

ICH Q5A (R2)'nin üç yerin düzenleyici otoriteleri tarafından benimsendiği göz önüne alındığında, Q5A (R2)'nin temel gerekliliklerine dayalı birleşik bir doğrulama şeması tasarlamak, üç yerin koordinasyonunu sağlamanın en etkili yoludur. İşte bazı öneriler:

İlk olarak, gösterge virüslerin tekdüze bir kombinasyonu kullanılır. En azından şu virüsleri içermesi önerilir: MVM veya PPV (-lipit olmayan zarflı küçük virüs), PRV veya HSV (lipid zarflı büyük virüs), X-MuLV (retroviral model), BVDV veya VSV (lipid zarflı orta virüs) ve Reo-3 (lipit olmayan zarflı orta virüs). Bu kombinasyon, ICH Q5A (R2) ve üç düzenleyici otoritenin direktif virüs gerekliliklerini tam olarak karşılayabilir.

İkinci olarak, birleşik bir minyatür model tasarımı kullanın. İndirgenmiş modelin, temel süreç parametrelerine ilişkin ticari bir üretim sürecini temsil ettiğinden ve Q5A (R2) gereğince tamamen doğrulandığından emin olun. Minyatürleştirilmiş model doğrulamasında ürün kalitesi özelliklerinin, temel süreç parametrelerinin ve süreç değişkenliğinin karşılaştırmasının dahil edilmesi önerilir.

Üçüncüsü, birleşik bir istatistiksel analiz yöntemini benimseyin. EMA'nın zorunlu gerekliliklerini ve NMPA/FDA'nın tavsiyelerini karşılamak amacıyla tüm validasyon çalışmalarında LRV için %95 güven aralığının hesaplanması önerilir. Aynı zamanda etkililik değerlendirmesinde tek bir eşiğe bağlı kalmak yerine kapsamlı değerlendirme yöntemleri kullanılmaktadır.

Modüler Belge Tasarım Stratejisi

In order to achieve the goal of adapting a report to three regional declarations, it is recommended to adopt a modular document design strategy: core modules (common parts) - including risk assessment reports, narrowed model description and validation data, virus removal verification results for each process step, statistical analysis reports, and overall virus safety evaluation. NMPA Supplemental Module - Includes a declaration form that meets the specific format requirements of the NMPA, a description of the comparison with the requirements of the Chinese Pharmacopoeia, and a description of the response to the NMPA-specific guidelines. FDA Supplemental Module - Includes FDA Guidance Statement of Suitability, Controlled Analysis of USP < 1050.1 >. EMA Ek Modülü - CPMP/BWP/268/95 Ekinde gerektiği gibi istatistiksel analize yönelik ek materyaller ve klinik deneme aşaması sırasında adım adım-{-adım beyan için talimatlar içerir.

Platform tarafından doğrulanan üç mekanın uygunluğu

NMPA tarafından 2024 yılında yayınlanan "Terapötik Rekombinant Protein Ürünlerinin Klinik Araştırmaları için Viral Temizleme Süreci Platformlarının Doğrulanmasına İlişkin Kılavuz (Deneme)", üç yerin koordinasyonunda önemli bir kilometre taşıdır. Kılavuzlar, platform doğrulamasının, memeli hücreleri kullanılarak üretilen terapötik rekombinant protein ürünlerine yönelik klinik deneme uygulamalarına uygulanabilir olduğunu açıkça belirtmektedir ve uygulama kapsamı üç süreci içermektedir: S/D inaktivasyonu, düşük pH inaktivasyonu ve virüs müdahalesi ve filtreleme. Kılavuz şu anda yalnızca NMPA yetki alanları için geçerli olmasına rağmen, teknik gereklilikleri ICH Q5A (R2) ile oldukça tutarlıdır, dolayısıyla platform doğrulama şemaları tasarlanırken uyumlaştırılmış teknik standartlar dikkate alınabilir.

Gen terapisi ürünleri için, henüz platform doğrulamasının uygulama kapsamına dahil edilmemiş olsa da, "yeterli dahili ön bilgiye dayalı, diğer benzer ürünlerin virüs temizleme performansının değerlendirilmesine dayalı" platform doğrulama kavramı da referans değeri taşımaktadır. ICH Q5A'nın (R2) NMPA tarafından tam olarak benimsenmesiyle platform doğrulama kapsamının daha da genişletilmesi bekleniyor.

Farklılaştırılmış başa çıkma stratejileri

Tutarlılığı sürdürürken aşağıdaki farklılaştırma gereklilikleri özel dikkat gerektirir:

Güven Aralığı Gereksinimleri: EMA, LRV için %95'lik bir güven aralığı zorunlu kılar; tamamlayıcı çalışmalara duyulan ihtiyacı ortadan kaldırmak için bu aralığın varsayılan olarak Birleşik Protokol'e dahil edilmesi önerilir. Her ne kadar 4 log'dan büyük veya eşit NMPA eşiği esas olarak kan ürünleri için olsa da, temel proses adımlarının temizleme etkisinin bu seviyeden daha düşük olmamasını sağlayacak şekilde tasarlanmalıdır.

İnaktivasyon Mekaniği Çalışması: NMPA, inaktivasyon hızı ve inaktivasyon eğrisi dahil olmak üzere viral inaktivasyon mekaniğinin incelenmesini açıkça gerektirir. NMPA'nın özel gereksinimlerini karşılamak için tüm etkisizleştirme adımlarının doğrulanmasına çok-noktalı örnekleme tasarımlarının dahil edilmesi önerilir. Üçüncü nesil kör iletim için NMPA gereklilikleri de test protokolünde dikkate alınmalıdır.

İleri İletişim

Virüs temizleme doğrulamasının karmaşıklığı ve üç yerel düzenlemedeki küçük farklılıklar göz önüne alındığında, doğrulama planı belirlenmeden önce çeşitli düzenleyici kurumlarla tam olarak iletişim kurulması önemle tavsiye edilir: NMPA ile iletişim, Ön-IND toplantısı veya CDE'nin genel teknik danışma kanalları aracılığıyla gerçekleştirilebilir ve platform doğrulamasını benimsemeden önce CDE ile iletişim kurulması özellikle önerilir. FDA ile iletişim,-IND Öncesi veya-BLA Öncesi toplantı yoluyla yapılabilir. EMA ile iletişim Bilimsel Tavsiye prosedürü aracılığıyla yapılabilir. İletişimde, virüs seçiminin belirtilmesinin rasyonelliği, model tasarımının daraltılmasının temsililiği, en kötü koşulların belirlenmesinin temeli ve belirli ürünler için özel hususlara odaklanılması önerilmektedir.